总论

名词解释：

  • 药物毒理学：pharmaceutical toxicology是研究药物对机体有害交互作用及其规律的一门学科，是伴随着现代药学和毒理学的发展派生而来的一个毒理学分支。
  • 毒性靶器官：target organ of toxicity指药物进入机体后，对各器官并非产生同样的毒性作用，而只是选择性地部分器官产生直接毒性作用，这些器官称为毒性靶器官。
  • 毒性靶组织：target tissue of toxicity指引起典型病变的主要部位如果是组织则称作毒性靶组织
  • TDM：治疗药物监测

知识点

根据研究目的不同，药物毒理学可以分为以下三个方面(中英文)

  • 1.描述性药物毒理学：描述性药物毒理学（descriptive pharmaceutical toxicology）与传统毒理学相似，通常以药物的毒性结果为研究对象，从而为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。
  • 2.机制药物毒理学：机制药物毒理学（mechanistic pharmaceutical toxicology）通过对生理、细胞、分子、生物化学等方面的研究，探寻药物毒性产生过程对相关细胞或组织的影响，阐明药物对机体的毒性作用的生物学过程、毒性效应和分子机制。
  • 3.管理药物毒理学：管理药物毒理学（administration pharmaceutical toxicology）以描述性毒理学和/或机制毒理学提供的资料为基础，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够高的安全性。

药物毒理学研究的新趋势

  • 1.从整体实验向毒理学替代法转化————“3R”————Reduction, Refinement, Replacement————即减少，优化，替代。
  • 2.由传统毒理学评价向发现毒理学转化————发现毒理学的研究内容主要有短期毒性，筛选试验，体外替代筛选模型，借助计算机建立毒性构效关系研究（即QSAR），采用新方法新技术进行毒性实验等。
  • 3.由描述毒理学研究向机制毒理学转化————借助于……方法，促进了药物毒理学研究向机制毒理学转化。

从药物毒理学的角度来看，在药品安全性评估中应当关注以下要点：

  • 1.通过合适的毒理学研究或检测发现潜在毒性
  • 2.明确所需观察的不良反应类型
  • 3.明确产生不良反应的原因
  • 4.明确产生不良反应的严重程度
  • 5.明确毒性损伤是否可逆
  • 6.明确动物试验外推到人类的科学性
  • 7.从全面科学的角度进行风险评价和管理，并确定其效果

生物斑马鱼

特点：与人类基因同源性高达85%，其生物结构、生理功能及其信号传导通路与哺乳动物高度相似，具有饲养成本低，试验费用小，给药方式简单……优点

组学技术

对细胞内DNA，RNA，蛋白质，代谢中间产物的整体分析手段称为组学技术，主要包括基因组学，蛋白质组学，代谢组学等。

蛋白质组学：通过质谱技术，蛋白质测序技术，氨基酸组成成分分析技术对其进行鉴定及功能研究。

抗菌类药物万古霉素需要开展TDM检测原因

  • 1.治疗窗窄：其有效浓度与引起毒性的浓度之间的差距较小。
  • 2.个体差异大
  • 3.抗菌后效应（PAE）对致病菌具有较长PAE的药物，可以根据血浆清除半衰期和PAE适当延长给药间隔，优化给药方案

药物毒效与药代动力学

名词解释：

  • 毒性反应：toxic reaction是在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应
  • 变态反应：allergic reaction是机体对药物的不正常免疫反应，是非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应，也称过敏反应
  • 特异质反应：idiosyncratic reaction是因用药者有先天性遗传异常，对模型药物反应特别敏感，出现的反映性质可能和常人不同
  • 致癌性carcinogenesis
  • 肠肝循环：EHC有些药物经胆汁排入十二指肠后又被重吸收返回肝

知识点

药物毒性作用的影响因素

药物方面

  • 药物固有因素
  • 药物剂型和制剂工艺的因素
  • 药物临床使用因素
  • 药物相互作用因素：促进吸收、影响分布、影响代谢、影响排泄、药物协同作用

机体方面

  • 1.遗传变异因素：由于药物代谢异常所致，包括代谢酶数量和质量的差异
  • 2.药物反应敏感性因素：年龄、妊娠等导致反应敏感性增高，出现中毒
  • 3.肝肾功能异常因素：降低肝代谢和肾排泄的程度和速度，导致血药浓度升高，引起药物毒性反应

药物的体内过程与毒性

吸收环节的毒性

吸收效率排名：肺泡呼吸膜>消化道黏膜>皮肤 - 1.经胃肠道吸收：存在首过效应 - 2.经呼吸道吸收：无首过效应，随血液循环全身 - 3.经皮肤吸收：药物透过角质层的转运是透皮吸收的关键因素

分布环节的毒性

吸收入血的药物随血液转运到机体各组织器官的过程称为分布。蓄积引起毒性作用。 - 1.血浆蛋白结合 - 2.在肝、肾中蓄积 - 3.在脂肪中蓄积 - 4.在骨骼中蓄积：四环素，喹诺酮类药物，铅等金属元素易蓄积 - 5.特殊屏障：a）血脑屏障（bbb）；b）胎盘屏障placental barrier，位于胎盘绒毛和子宫血窦之间，非离子型、脂溶性高、分子量小的物质容易通过胎盘

代谢环节的毒性

  • 代谢物活性或毒性降低
  • 形成活性代谢物
  • 形成毒性代谢物

排泄环节的毒性

  • 肾排泄的毒性：肾近曲小管对外来化合物的重吸收易产生对肾的损害作用。如果肾小管的主动转运载体被抑制，会使药物的血浆浓度上升，易产生毒性作用。
  • 胆汁排泄的毒性：肠肝循环使药物在体内清除减慢，药效与毒性作用持续时间延长

毒代动力学

概念

TK是运用药代动力学的原理和方法，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，探讨药物毒性作用发生和发展规律

毒代动力学和药代动力学区别

毒代动力学 药代动力学
研究目的 在毒性试验中预测受试物在人体暴露时的潜在风险，解释毒理学发现 揭示吸收分布代谢和排泄动态变化规律
研究对象 动物 动物、人
研究方法 传统的药代动力学研究方法、不可逆的药代动力学方法（如致癌性试验） 药代动力学研究方法
研究剂量 采用毒性剂量（高于药理剂量或治疗剂量） 采用临床治疗剂量，不得高于最小中毒剂量
动力学特征 高剂量下多表现为非线性动力学，药物或代谢物多为过饱和 表现为线性动力学，药物或代谢物为不饱和

毒代动力学的研究目的与意义

P23

动力学特征

  • 一级动力学：1）任何时间被清除的药物速率与药物的量或浓度的一次方成正比。2）半衰期恒定，与剂量和浓度无关。3）药物浓度-时间曲线下面积与给药剂量成正比
  • 零级动力学：消除速率与剂量或浓度无关
  • 二次：与浓度成二次方

常用参数

  • 速率常数k
  • 药峰浓度c_max和达峰时间T_max
  • 血药浓度-时间曲线下面积AUC
  • 表观分布容积Vd：是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血浆药物浓度的比值。
  • 半衰期：是指体内药量或血药浓度下降一半所需的时间
  • 清除率CL：是指单位时间内多少体积血浆中的药物被清除。

样本采集

P27

药物对肝脏的毒性

名词解释

  • 药物性肝损伤：DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健食品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤

知识点

肝脏损伤的病理生理学基础

  • （一）代谢功能 1.化学作用：如氨在肝内结合成无毒 2.分泌作用：汞随胆汁分泌排除 3.蓄积作用：生物碱于肝脏蓄积，然后肝脏逐渐小量释放这些物质，以减少中毒
  • （二）胆汁分泌

药物性肝损伤按受损靶细胞类型分型

  • 1.肝细胞损伤型 ||| ---|--- |坏死|形态标志：细胞肿胀、渗漏。核染色质蜕变裂解，线粒体几段肿胀，质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部炎症细胞浸润。| |凋亡|机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的生理过程。形态上：保持质膜的完整性和收缩，产生细胞质浓缩和核染色质密集，出现凋亡小体，但局部不形成炎症，不呈现炎症细胞浸润现象|
  • 2.胆汁淤积型
  • 3.混合型
  • 4.肝血管损伤型

肝损伤病理表现

脂肪肝指肝实质细胞脂肪变性，脂质（甘油三酯）以空泡形式积聚在胞质中，当其含量超过肝脏总重量5%时称为脂肪肝。

典型药物

  • 非甾体抗炎药：对乙酰氨基酚————细胞色素P450将其活化为N-乙酰对苯醌亚胺，后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致干细胞死亡。
  • 激素类：性激素、肾上腺皮质激素及甲状腺素。激素及其代谢产物均可引起肝脏损害。雄、雌和孕均会引起胆汁淤积，雄会诱发原发性肝细胞癌

思考题

按照不同分类方法，药物型肝损伤可以有哪些临床分型

P33，重点掌握按受损靶细胞类型分类

肝腺泡的3个区带，在肝脏对药物的代谢过程中，分别有什么特点

  • 区带Ⅰ：代谢活跃，主要进行药物的氧化（相Ⅰ反应），是药物代谢的“入口”。
  • 区带Ⅱ：代谢活性中等，涉及相Ⅰ和相Ⅱ反应的中间转化。
  • 区带Ⅲ：代谢活性低，主要进行药物的解毒和相Ⅱ反应。

简述不同的血液学检查，在药物性肝损伤的评价中代表的不同意义

检查指标 反映意义 药物性肝损伤中的意义
ALT（丙氨酸氨基转移酶） 肝细胞损伤 反映急性肝损伤或肝细胞坏死
AST（天冬氨酸氨基转移酶） 肝细胞损伤 与ALT联合升高，提示肝细胞损伤
ALP（碱性磷酸酶）、GGT（γ-谷氨酰转移酶） 胆管损伤、胆汁淤积 提示药物引起的胆汁淤积性肝损伤
总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL） 胆红素代谢受损 提示肝细胞损伤或胆汁淤积
INR（国际标准化比率）、PT（凝血酶原时间） 凝血功能异常 提示肝合成功能受损，可能与严重肝衰竭相关
白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO） 合成功能、免疫反应 白蛋白下降提示肝功能衰竭，球蛋白升高可能与免疫反应相关
AFP（甲胎蛋白） 肝癌标志物 提示肝脏持续性损伤或潜在肝癌

药物对肾脏的毒性作用

名词解释

药物性肾损伤：药物不良反应（ADR：adverse drug reaction）或药物不良事件（ADE）所致的各种肾脏损害。

知识点

生理学基础

肾脏的三大主要生理功能分别是滤过，重吸收和内分泌。

肾脏损伤的病理生理学基础

  • 主要的病理机制： 1.肾血管结构的改变 2.肾脏微血管病变 3.肾小球疾病 4.急性间质性肾炎 5.缺血和中毒性急性肾小管坏死

  • 肾损失原因： 1.肾脏的血流丰富 2.药物与肾脏接触面大 3.药物容易在肾小管过滤膜滞留 4.药物在肾小管析出或重结晶 5.药物引起肾脏血流重新分配 6.易感性

肾损伤分类

按损伤部位分类

  • 肾小球损伤
  • 肾小管和集合小管损伤
  • 肾乳头损伤
  • 肾间质损伤
  • 肾血管损伤

典型药物

非甾体抗炎药(NSAID)

可引起三种不同的肾损伤：1）使用大剂量NSAID数小时后引起的急性肾损伤，表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿，停药后通常可逆转。2）NSAID长期使用导致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。3）NSAID导致肾间质肾炎，表现为弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润，患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿。

造影剂

发病机制： - 1）肾缺血和肾血流分布异常 - 2）造影剂的肾小管毒性，等渗非离子型造影剂的毒性较低渗造影剂小，等渗比低渗和高渗有更好的生物相容性，高渗增加血液粘度，使造影剂清除减慢，毒性增加。

抗肿瘤药物

顺铂的毒性：1）肾小管毒性，2）肾血管损失，3）肾小球损伤，4）肾间质损失

血液生化指标检测

血肌酐：Scr是人体肌肉代谢产物。其浓度变化主要由肾小球的滤过能力来决定，并不是反应肾小球滤过功能的敏感指标（多因素影响如性别年龄，且肾脏代偿功能可在肾小球受损时由其他肾单位清楚血肌酐）

药物对心血管系统的毒性作用

心血管药物毒理学是在心血管药理学与毒理学基础上发展起来的一门毒理学分支学科，它主要研究的是药物对心血管系统产生的毒性作用及其分子机制。

心脏的生理基础：1）工作细胞：含丰富的肌原纤维，具有兴奋性、收缩性和传导性，不能自动地产生节律性兴奋；2）自律细胞：无肌原纤维，无收缩，有兴奋性和自律性。

药物引起心脏损伤机制

药物持续作用下，钙离子稳态下降，可以激活转录因子，促心肌肥大基因的激活和相关转录因子的上调可以引起心肌肥大。非生理状态下，初期心肌肥大是代偿反应；毒性持续时会造成细胞凋亡和坏死。

细胞凋亡是指体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。

药物引起血管损伤机制

损失类型

心脏

  • 1.心力衰竭：heart failure指由于心脏损伤引起心脏泵血功能不足，心输出量减少，不能满足机体代谢所需血量的一种综合征
  • 2.心率失常：arrhythmia心脏冲动产生的频率、心脏起搏冲动在心脏中的传导速度、节律与激动心肌的次序异常。
  • 3.心肌炎：心肌本身的炎症病变，分为局灶性或弥漫性心肌炎两种，可由感染或肺感染途径发病
  • 4.心包炎：心包发生炎症使心脏压迫而不舒张

血管

高血压

hypertension收缩压高于140mmHg或舒张压高于90mmHg。

低血压

hypotension

药物对神经系统的毒性作用

名词解释

  • 神经毒理学：neurotoxicology是研究外来物质对系统的结构和功能产生的有害作用及其机制的学科

知识点

血脑屏障

  • 是指由脑毛细血管内皮细胞，周细胞，基膜及星形胶质细胞的足突形成的屏障。
  • 该屏障能够阻止多数有害物质由血液进入脑组织，同时能调节毛细血管内的血液与脑组织及脑脊液间的物质交换，从而维持中枢神经系统内环境稳定。

屏障作用

  • 相邻内皮细胞间存在跨膜蛋白和胞质蛋白组成的紧密连接，封闭了间隙，使大分子难以通过
  • 内皮细胞的胞膜上各种转运蛋白，进一步限制药物进入脑组织
  • 周细胞内的平滑肌肌动蛋白具有收缩功能，也可以调整血-脑屏障的通透性

影响透过BBB的因素

  • 药物的脂溶性
  • 药物与血浆蛋白的结合程度

药物引起神经损伤的机制

  • 改变递质的水平
  • 作用于受体
  • 作用于离子通道
  • 影响细胞信号的传导
  • 其他： 影响神经胶质细胞的功能 影响胆碱酯酶活性 影响微管形成 影响维生素利用

双光子激光显微技术

  • 对纵向分辨率高
  • 光毒性小
  • 穿透力强
  • 成像的亮度和信噪比高
  • 可以使用远红外区激发波长的探针

药物依赖性

drug dependence

  • 心理依赖性：精神依赖性psychic dependence
  • 身体依赖性：生理依赖性physical dependence：反复使用药物使中枢神经系统发生了某种生化或生理变化

脑内奖赏与药物成瘾

强化效益：指药物或其他刺激引起动物的强制性行为

VTA-NAc是奖赏效益的多巴胺通路。在VTA的DA能神经元上有阿片受体，阿片类药物激活阿片受体，影响DA能神经元的兴奋性，是产生精神依赖性的基础。

学习记忆神经环路

海马既是记忆中枢又是应激调控中枢，因此与成瘾长时间记忆相关的海马功能网络的建立与调控，是成瘾记忆异常保持的关键，也是深入理解稳定和记忆存储机制的关键。

药物对血液系统的毒性作用

名词解释

知识点

血液的组成

血液由血细胞和血浆，血浆包括血浆蛋白，水，电解质，小分子有机化合物和一些气体

临床表现之骨髓抑制

表现：外周血细胞数量减少

机制：1）造血干细胞发生不规则凋亡。2）诱导造血干细胞的衰老。3）骨髓基质的破坏。4）基因的多态性。

临床表现之红细胞毒性

表现：红细胞数量改变、血红蛋白功能障碍、红细胞存活周期改变

机制： - 影响血红素合成 - 影响珠蛋白的合成 - 影响红细胞膜通透性 - 影响红细胞能量代谢 - 影响还原型谷胱甘肽 - 影响铁的转化

典型药物

中枢神经：卡马西平

抗癫痫药中发病率最高。

严重粒细胞缺乏的机制：由于自身免疫作用及卡马西平对骨髓细胞的直接毒性作用，其骨髓细胞学检查呈现广泛改变，假性细胞增多，伴中性细胞缺乏，未成熟细胞增多，产生类似急性髓样白血病的特征。

抗肿瘤药：环磷酰胺

主要表现：骨髓抑制，白细胞减少比血小板减少更常见

机制：1）烷化剂药物引起染色体畸变，对造血干细胞的基因造成损伤。2）降低宿主的免疫抵抗力。3）药物对骨髓的直接毒性

药物对内分泌系统的毒性作用

名词解释

  • 促甲状腺素释放激素：TRH
  • 促甲状腺素：TSH

知识点

三种分泌方式的定义

  • 远距分泌：激素经血液运输至分泌部位较远的靶组织
  • 旁分泌方式：经组织液直接扩散并作用于邻近的细胞
  • 自分泌方式：激素还可以反过来作用于分泌该激素的细胞

引起甲状腺增大肿大和肿瘤形成的典型药物

  • 1.抑制甲状腺的碘摄取————高氯酸根
  • 2.抑制甲状腺激素的合成————甲硫咪唑
  • 3.抑制甲状腺激素的分泌————碘
  • 4.诱导肝微粒酶————苯巴比妥
  • 5.抑制5'-单脱碘酶：赤藓红抑制5'-单脱碘酶后，T4经单脱碘转化为T3的过程受阻，T4蓄积，随之转化为反式三碘甲状腺原氨酸rT3，血液中rT3增高，T3下降

引起肾上腺损伤

  • 1.引起促激素源性萎缩-糖皮质激素
  • 2.引起损失性萎缩-米托坦
  • 3.引起肾上腺髓质增生-尼古丁，利血平

药物对皮肤的毒性作用

知识点

皮肤生理功能

  • 1.屏障功能
  • 2.吸收功能
  • 3.感觉功能
  • 4.调节体温功能
  • 5.物质代谢功能
  • 6.分泌和排泄功能
  • 7.免疫功能

药物经皮吸收过程

  • 1.渗透相：药物透过表皮进入真皮
  • 2.吸收相：药物抵达真皮层后，逐渐转移进入毛细血管

药物的光敏反应

定义

是由某些药物与皮肤接触或经吸收后分布到皮肤，经特定波长光照后引起的皮肤损伤

类型

  • 光毒性反应：药物到达皮肤吸收光子，产生激发态药物或代谢物，造成表皮细胞坏死。 分为：氧依赖性反应和非氧依赖性反应
  • 光变态反应：吸光以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合

药物对眼的毒性作用

知识点

眼损伤的病理生理学基础

  • 眼的血运丰富，眼有两套血管系统，睫状血管系统和视网膜血管系统
  • 眼含有丰富的黑色素
  • 眼组织含有多种生物转化酶和微量元素锌
  • 药物进入中枢神经系统受到血脑屏障控制，但小部分脑区缺乏血脑屏障，此种区域之一是接近于视神经出眼球的筛板处，这使中枢视觉系统比脑的其他部分1对药物的损伤更易感

白内障机制

  • 1.Na+，K+-ATP酶受抑制，膜通透性增加，致晶状体上皮电解质紊乱
  • 2.皮质类固醇分子与晶状体结合蛋白质反应，形成高分子量挡光性复合物

药物致癌性评价

名词解释

  • 化学致癌物：chemical carcinogen
  • 直接致癌物：direct carcinogen指进入机体后不需要经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质
  • 间接致癌物：indirect carcinogen指进入机体后需经体内代谢活化后才具有致癌性的化学物质
  • 促癌物：指能够增加致癌作用的化学物质

知识点

体细胞突变

DNA是大多数致癌物的首要靶标

癌基因学说

  • 原癌基因：proto-oncogene
  • 抑癌基因：tumor suppressor gene

中药的毒性

知识点

中药配伍禁忌

十八反

十九畏

含汞中药毒性

含汞药物主要有：朱砂，红粉，轻粉

机制：其经过不同的给药途径后，毒性成分通过不同的吸收途径进入机体导致毒性损伤。其吸收入血后，通过血液转运到肝、肾、脑等靶器官，还通过肾小管吸收进入肾脏，也可以通过血脑屏障进入脑组织蓄积，主要蓄积在大脑皮层和小脑，并可能与含巯基蛋白质结合引起毒性作用

马兜铃酸中毒机制

AA中草药的肾毒性主要引发内质网应激反应，增强氧化应激，以及形成AA-DNA加合物进而导致基因突变等有关。

马兜铃酸肾毒性患者检测到A:T和T:A颠换为主的基因突变，可能与马兜铃酸对腺嘌呤碱基的选择性亲和所形成dA-AAI加合物有关。